Printed: 2019-06-26

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Tout ce que vous souhaitiez savoir sur le vieillissement

Terence Ericson


Association Francaise Transhumaniste - Technoprog


https://transhumanistes.com/tout-vieillissement/

January 03, 2019

Mieux comprendre les mécanismes sous-jacents au vieillissement est une des clés pour tenter un jour de contrôler et maîtriser celui-ci, ainsi que toutes les maladies associées, du cancer à la maladie d’Alzheimer.

Ce texte est une version vulgarisée du remarqué et remarquable article scientifique The Hallmark of aging, littéralement les caractéristiques du vieillissement, publié en 2013, reprenant les 9 marqueurs évaluables du vieillissement d’un organisme tel que le nôtre.

 Mieux comprendre les mécanismes sous-jacents au vieillissement est une des clés pour tenter un jour de contrôler et maîtriser celui-ci, ainsi que toutes les maladies associées, du cancer à la maladie d’Alzheimer.

Que se cache-t-il derrière notre espérance de vie ? (introduction)

   Pour remettre en contexte l’espérance de vie de notre espèce, homo sapiens, celle-ci a très longtemps stagné aux alentours de 40 ans*. Si une espèce comme l’Homme de Neandertal mourait en moyenne à 30 ans, du fait de conditions de vie difficiles – malnutrition, accidents de chasse, chutes dans un habitat escarpé – on note une première hausse de l’espérance de vie lorsque l’homme du néolithique a commencé à cultiver sa propre nourriture et à la cuisiner de manière plus complexe, bénéficiant ainsi d’une alimentation plus saine et stable.

   De l’avènement de l’agriculture à l’ère victorienne (XIX° siècle), notre espérance de vie n’a que très peu évolué, notre médecine ne connaissant qu’une évolution linéaire très lente. Nous naissions en effet dans le même monde que l’on quittait lorsque l’on mourrait. Nous sommes passés d’une longévité moyenne de 35 ans pendant l’antiquité grecque à 40 ans lors de l’ère victorienne. Les nombreuses guerres et notre impuissance face aux maladies infectieuses sont les principaux facteurs responsables de cette lente évolution.

   Mais notre espérance de vie a commencé à significativement augmenter lorsque de nombreuses règles d’hygiène sont apparues. Il a, par exemple, fallu attendre la fin du XIX° siècle pour que le geste de se laver les mains soit recommandé pour éliminer les pathogènes présents sur ces dernières. À cette époque là, en matière d’hygiène, on peut notamment remercier le trio de chercheurs Semmelweis, Pasteur et Flemming pour leurs précieux travaux. Le premier démontra par exemple l’utilité de se laver les mains avant d’effectuer un accouchement. Le vaccin, dans sa version occidentale mise au point par Jenner et améliorée par Pasteur, a lui permis de combattre les maladies infectieuses comme la variole ou la rage de manière très efficace.

   Aujourd’hui, grâce aux progrès fulgurants de notre médecine, nous vivons en moyenne 80 à 90 ans. En prolongeant ces progrès, il est tout-à-fait plausible de dire qu’une personne âgée de 50 ans aujourd’hui pourrait vivre en moyenne jusqu’à 100 ans, et de dire qu’une personne âgée de 20 ans pourrait atteindre les 120 ans.

   Mais il n’est pas question de vivre tous vieux de la même manière que la respectable doyenne de l’humanité Jeanne Calment. Derrière toutes les recherches qui sont faites sur le vieillissement, l’objectif n’est pas d’augmenter son espérance de vie absolue, mais d’augmenter son espérance de vie en bonne santé. En effet, le but premier recherché ici, ce n’est pas des années de vie en plus, mais des maladies en moins.

« l’objectif n’est pas d’augmenter son espérance de vie absolue, mais d’augmenter son espérance de vie en bonne santé »

 

Les 9 marqueurs évaluables du vieillissement

   Par définition, le vieillissement est l’ensemble des changements moléculaires et cellulaires qui augmentent la probabilité de développer des maladies liées à l’augmentation de notre âge, soit, indirectement, la probabilité de mourir. Une autre manière de comprendre cela, à une échelle plus usuelle pour nous, est de définir le vieillissement comme étant l’ensemble des détériorations, croissantes au fil du temps, de la physiologie nécessaire pour la survie et la fertilité – caractéristiques primordiales à l’échelle de l’individu pour perpétuer notre espèce -.

   Les 9 points ci-dessous sont une présentation détaillée de ces changements moléculaires et cellulaires.

 

1 – L’instabilité du génome

   Le génome est le nom donné à l’ensemble des informations contenues dans notre ADN. Ces informations peuvent s’altérer avec le temps, tel un livre de recette qui aurait perdu une page. Notre ADN, présent au sein de toutes nos cellules*, peut être altéré de différentes manières. Des dommages externes, tels que l’exposition aux UV, aux particules fines de la pollution urbaine ou à certains composés chimiques, peuvent ainsi détériorer notre génome. Certains de ces dommages peuvent également être de source endogène, tels que la production d’espèces chimiques réactives, des déchets de nos cellules.

   Une lésion de l’ADN ne pose usuellement aucun problème, puisqu’il existe de nombreux mécanismes pour réparer celui-ci. Mais nous savons que l’ADN contient toutes les « recettes » pour fabriquer toutes les protéines de nos cellules. Y compris donc les protéines qui sont impliquées dans les mécanismes de réparation de l’ADN. Donc si une lésion de l’ADN survient sur une région de l’ADN qui code pour une protéine de réparation de l’ADN, cela pose davantage problème.

   Plus concrètement, tout ce que l’on appelle « vieillissement » et qui va être développé ci-dessous part de ce processus. L’altération de l’ADN qui code pour la réparation de l’ADN est une base fondamentale dans l’induction du vieillissement de la cellule, et tel un cercle vicieux, ou plutôt un effet papillon, ce phénomène peut avoir des conséquences à grande échelle dans l’organisme telle l’ignition d’une tumeur (voir points suivants).

   Pour bien comprendre les conséquences de l’instabilité génomique, prenons l’exemple de la maladie génétique du Syndrome de Werner. Ici, c’est la partie de l’ADN qui code pour l’hélicase, une protéine importante impliquée notamment dans la réparation de l’ADN, qui est mutée. La conséquence directe est un vieillissement accéléré du corps, entraînant une probabilité très élevée de développer un cancer. L’espérance de vie ne dépasse que rarement 60 ans.

 

2 L’attrition (usure) du télomère

   Le télomère est une protection à l’extrémité de nos chromosomes, ces structures qui contiennent notre ADN. Cette protection se dégrade à chaque fois qu’une cellule se divise. Le but de cette dégradation est de fournir une « horloge mitotique » à nos cellules. En effet, lorsque toute cette protection sera « détruite », ce que l’on appelle la limite de Hayflick, la cellule arrêtera de se diviser et entrera en sénescence (vieillissement). Ce phénomène est en théorie une bonne chose, puisqu’il « force » les cellules, qui se sont déjà beaucoup divisées, celles qui ont le plus de chance d’avoir ainsi dégradé leur ADN, à entrer en sénescence puis à mourir. Il s’agit notamment de réduire la probabilité de développer un cancer (une division incontrôlée de cellules).

   Mais ce phénomène pose problème s’il apparaît trop tôt : cela peut notamment épuiser nos réserves de cellules souches, les forçant trop tôt à se différencier et donc entrer en sénescence. En effet, si des protéines impliquées dans la protection (telle la shelterine) ou la réparation (telle la télomérase) du télomère sont détériorées, ou inexistantes (suite aux dommages de l’ADN voir 1.), les cellules atteintes deviendront plus rapidement sénescentes, c’est-à-dire enclines à mal fonctionner et à déclencher des maladies.

 

3 L’altération épigénétique

   Notre ADN est une molécule incroyablement longue – 3 milliards de bases réparties sur 22 chromosomes. Pour que celui-ci tienne à l’intérieur de nos cellules, il est intensément compacté. L’ADN s’enroule notamment autour d’histones, des protéines de structures, tel un fil autour d’une bobine. Ces structures sont très dynamiques, de manière à ce que si la cellule a besoin d’accéder à des gènes spécifiques sur une partie de l’ADN qui est enroulée autour d’un histone, ce dernier peut rapidement se déplacer pour rendre l’ADN accessible.

   Cette dynamique de la condensation de l’ADN, pour le rendre plus ou moins accessible et facile à lire, est appelée l’épigénétique. Il s’agit de nombreux mécanismes, comme la méthylation ou l’acétylation, souvent dépendante de notre environnement, qui permettent le remodelage constant de notre ADN. Mais lorsque les protéines impliquées dans ces mécanismes sont détériorées voire inexistantes (suite aux dommages de l’ADN voir 1.), le remodelage de notre ADN devient très instable, désorganisé, et du “bruit” transcriptionnel apparaît (une accumulation “d’erreurs de copie” qui altère les mécanismes en cours).

   Imaginez que les parties très importantes de l’ADN demeurent ainsi souvent « cachées » par les histones, ou inversement avec des parties de l’ADN qui code pour des fonctions délétères pour la cellule. Dans ce cas, certaines fonctions des cellules, comme la production d’énergie ou le recyclage des déchets, sont altérées.

 

4 Perte de protéostasie

   Choc de chaleur, stress, molécules oxygénées réactives, voici autant de causes qui peuvent dégrader nos moteurs moléculaires, les protéines. Telles les différentes parties d’une machine qui se mettraient à rouiller, les protéines se voient ainsi déformées, mal repliées*, en présence de ces facteurs. En temps normal, rien de grave puisque nos cellules disposent de systèmes de recyclage, de véritables usines, telles que l’autophagosome ou le protéasome. Ces mécanismes forment ce que l’on appelle la protéostasie*.

   Mais si maintenant ces voies ne fonctionnent plus à pleine puissance, si les protéines impliquées dans ces mécanismes sont détériorées voire inexistantes (à la suite de dommages causés à l’ADN voir 1.), telle une ville qui ne ramasserait plus ses déchets, on peut observer des agrégations de protéines endommagées.

   À un niveau macroscopique, c’est-à-dire visible à notre échelle, ces agrégations peuvent déclencher des maladies bien connues, telle que la cataracte (agrégations dans le cristallin de l’oeil, qui perd ainsi de sa transparence) ou encore la maladie d’Alzheimer (agrégations de protéines Tau et de plaques A-ß autour des neurones).

   À noter, il s’agit ici d’une démonstration puissante que le vieillissement est une maladie, ou au moins le facteur quasi-exclusif pour les deux maladies mentionnées ci-dessus. À noter également, il est reconnu que manger des aliments riches en poly-amine, tels que les oeufs de poissons, permet de restaurer l’autophagie, un des mécanismes de dégradation normal de nos cellules. L’autophagie se trouvait au cœur des travaux du prix Nobel de médecine 2016 : l’autophagie est un mécanisme biologique qui nettoie nos cellules des protéines et des organites non fonctionnels. Stimuler l’autophagie permettrait alors d’ouvrir une voie vers la longévité en bonne santé.

 

5 Dérégulation des senseurs de nutriments

   Ce n’est pas pour rien que la malnutrition est l’une des premières causes de mortalité dans le monde. S’il s’agit souvent de nutrition insuffisante dans les pays sous-développés, la malnutrition dans nos pays développés se concrétise par l’ingestion trop importante de calories, causant diabète, obésité et maladies cardiovasculaires (première cause de mortalité dans les pays de l’OCDE).

   Pourquoi trop manger est-il mauvais pour notre longévité ? Car nos cellules possèdent des senseurs, tels que mTOR. mTOR est une protéine capable de « sentir » une augmentation du niveau d’acides aminées, un des principaux nutriments que nous retrouvons dans notre alimentation. Une fois mTOR active, la protéine va activer des mécanismes tels que la prolifération cellulaire.

   Dans une cellule qui ne fonctionne plus parfaitement, endommagée par des dégradations au niveau du génome (voir 1.), augmenter la prolifération cellulaire peut facilement mener à développer une tumeur. Un cancer est en effet une prolifération incontrôlée de certaines de nos cellules. On peut donc conclure que mTOR, c’est-à-dire indirectement « trop manger », peut augmenter les risques de développer un cancer.

   Certains traitements, contre ces effets indésirables, basés sur l’augmentation de l’activité de senseurs de bas niveaux énergétiques tels que AMPK ou la sirtuine-1, sont déjà envisagés par les chercheurs. Plus simplement, manger moins, réduire ses consommations de calories, ou s’octroyer des périodes de diète est un bon moyen pour augmenter votre longévité. À noter, la diète est également un moyen d’augmenter l’activité bénéfique de l’autophagie (voir 4.)

 

6 Dysfonctionnement mitochondrial

   Les mitochondries sont les usines énergétiques de nos cellules. Elle produisent notamment de l’ATP, molécule énergétique, produite à partir de réactions dont les composants principaux sont les sucres et les acides gras que nous mangeons.

   Dans les cellules qui ne fonctionnent plus parfaitement, endommagées par des dégradations au niveau du génome (voir 1.), ces mécanismes de production d’énergie deviennent déficients. De l’énergie insuffisante que la cellule ne peut plus utiliser pour d’autres fonctions comme le recyclage des déchets délétères. Un véritable cercle vicieux.

   Une mitochondrie qui fonctionne mal, c’est également une sur-production d’espèces « oxygène réactives », ou ROS. Telle un centrale nucléaire qui n’arriverait plus à produire de l’électricité, mais qui augmenterait ses déchets nucléaires, augmenter la concentration de ROS ne fera qu’augmenter la dégradation des protéines, et surcharger les mécanismes de recyclage (voir 4.).

   Certaines protéines, comme les superoxydes dismutases, ou SOD, ont pour rôle de contrôler la concentration de ROS dans la cellule. Mais ces mécanismes peuvent être eux aussi altérés voire inefficaces si la partie de l’ADN qui code par exemple pour la SOD est endommagée (voir 1.).

   Il s’agit sûrement ici de la preuve la plus puissante que, malgré ce classement en 9 catégories, tous les mécanismes sous-jacent au vieillissement sont liés du point de vue de la cellule. Agir à un seul endroit, sans approche holistique et globale, pourrait se révéler improductif.

 

7 La sénescence cellulaire

   Ce point pourrait paraitre le plus évident. Les cellules sénescentes, terme utilisé en biologie cellulaire pour parler de cellules vieillissantes, ou cellules n’étant plus capables de se diviser, s’accumulent avec l’âge et augmentent ainsi le risque de développer des maladies liées à l’âge. Et il paraît évident que le nettoyage de ses cellules sénescentes est une excellente stratégie – et cela a été prouvé – pour prolonger la vie en bonne santé d’un organisme.

   Il faut cependant ne jamais oublier que notre organisme est une usine d’une complexité incroyable, dont le bon fonctionnement repose sur de nombreux équilibres. C’est ce que l’on appelle l’homéostasie. Conserver le processus d’évolution des cellules jeune (capable de se diviser, voir 2.) en cellule sénescente fait partie de ces mécanismes importants. En effet, cela permet d’éviter que des cellules, malgré leur âge avancé, continuent à se diviser, augmentant ainsi sensiblement le risque de développer une tumeur (division incontrôlée).

   Ainsi, il faut être bien rigoureux sur notre approche de la sénescence cellulaire : nettoyer le corps des cellules sénescentes est bénéfique, tandis qu’éviter que les cellules entrent en phase sénescente peut être dangereux. Par exemple, les protéines P53 et P21, des activateurs de l’entrée en phase sénescente, sont connues pour être ainsi indirectement des suppresseurs de tumeurs.

 

8 Épuisement des cellules souches

   On parle souvent d’elles. Les cellules souches sont en effet d’une grande importance dans notre organisme. Tels des élèves en formation, elles sont “indifférenciées” et sont capables d’apprendre de nombreux “métiers”, tels que “neurone”, “cellule d’intestin”, “cellule de peau”, etc. Par exemple, toutes les cellules sanguines, du globule rouge à la plaquette en passant par le globule blanc, dérivent d’un seul type de cellule souche, appelée cellule souche hématopoïétique multi-potentielle.

   L’importance du bon fonctionnement de ce mécanisme paraît ainsi primordial pour assurer une vie en bonne santé. Malheureusement, avec l’âge, et notamment face aux différents dommages que rencontrera l’ADN de ces cellules (voir 1.), leur capacité à se différencier en tel ou tel type de cellule va s’altérer.

   On ne parle donc pas d’épuisement de la réserve de cellule souche, mais bien de l’épuisement de la capacité d’une cellule souche à devenir une cellule “adulte” différenciée. Et la conséquence directe est que nos tissus seront de moins en moins réapprovisionnés en nouvelle cellules, et l’organisme aura ainsi de plus en plus de mal à maintenir les fonctions normales de nos tissus et organes.

 

9 Altération de la communication intercellulaire

   La communication intercellulaire – c’est-à-dire entre les cellules – est un ensemble de mécanismes complexes, dont de nombreux vecteurs passent par une communication par le sang, comme les hormones. Un des intérêts de communiquer entre cellules est par exemple de travailler ensemble en cas de présence de stimuli de nocivité ou de dommage cellulaire.

   Ce mécanisme singulier porte un nom bien connu : l’inflammation. Il s’agit d’un “état d’urgence” local ou général décrété par le corps, par exemple suite à une blessure ou une infection bactérienne. On peut par exemple observer la dilatation et l’augmentation de la perméabilité des vaisseaux sanguins localement pour “nettoyer” plus rapidement la zone inflammée.

   Les molécules chargées d’assurer la communication cellulaire de l’inflammation sont les cytokines pro-inflammatoires. Malheureusement, avec l’âge, cette communication peut se dérégler (par exemple suite à des dommages de l’ADN, voir 1.). Elle peut également être simplement plus fréquente, en réponse à l’augmentation des dommages du corps liés à l’âge. Ainsi, une fonction comme l’inflammation, qui était théoriquement bénéfique, peut devenir dangereuse.

   Par exemple, une inflammation prolongée au niveau des artères va altérer ces dernières, augmentant notamment le risque d’athérosclérose. L’athérosclérose n’est d’autre que la formation de plaques dans les artères. Et prévenir cette maladie paraît primordial quand on sait que l’obstruction d’une artère est l’une des principales causes de mortalité.

   Il ne s’agit là que d’un exemple, et une augmentation de la présence de cytokines pro-inflammatoires dans l’organisme peut mener à d’autres maladies, telles que le cancer. À noter, les cellules adipocytaires, celles qui forment ce que l’on appelle communément la “graisse”, sont d’importantes sécrétrices de cytokines pro-inflammatoires, démontrant une fois de plus l’importance de surveiller son alimentation pour vivre en bonne santé, plus longtemps.

 

Que retenir ?

   S’il existe un message à retenir de ces neufs points, c’est que le vieillissement n’est pas exactement une maladie, mais davantage un ensemble de nombreuses maladies. En effet, il n’existe pas un facteur limitant qui à lui seul explique ou prouve le vieillissement sur nos organismes. Certaines de ces maladies sont invisibles pour nous, comme les petits dommages que notre ADN encaisse à chaque seconde, tandis que d’autres ont davantage d’impact, comme la perte de la vision ou de la mémoire.

   Ce constat, sur notre approche du vieillissement, peut se faire dans l’autre sens : Il est difficile de dire que Alzheimer ou la cataracte sont des maladies en tant que telles, puisqu’elles possèdent une origine commune, les dégradations et la sénescence cellulaire.

   Dans tous les cas, le lien entre maladies communes et vieillissement est très puissant, et faire de la recherche pour maîtriser le vieillissement, c’est avant tout faire de la recherche pour combattre ces maladies. On ne meurt pas du vieillissement tout comme on ne meurt pas du SIDA. On meurt en revanche des maladies liées – comme le cancer pour l’un ou la pneumonie pour l’autre – dont les probabilités de contraction ont significativement augmenté.

   Demain, on ne verra donc pas un humain devenir amortel du jour au lendemain, ou même vivre 500 ans grâce à une technologie donnée. En revanche, en continuant ces recherches, nous pourrions maîtriser nos maladies, décédant de moins en moins rapidement de celles-ci, augmentant ainsi mois après mois, année après année, notre espérance de vie. Vivre plus longtemps ne serait alors qu’une conséquence de la disparition de certaines maladies.

   Il est important de retenir qu’aujourd’hui modifier nos mécanismes de sénescence peut être dangereux, menant à augmenter par exemple la probabilité de développer une tumeur. Mais demain, avec le progrès en cours, les choses seront totalement différentes. Nous pourrions alors mieux vivre physiquement, avec des yeux ou des muscles se dégradant moins vite, mais aussi et surtout mentalement, sans perdre la mémoire ou ses fonctions cognitives.

 

Notes

Quelques critiques sur cette approche de l’espérance de vie ici.

Une très petite minorité de types cellulaires, tels que les globules rouges, ne contiennent plus d’ADN à maturation.

Le repliement des protéines, tel un pliage en origami, doit être parfait pour que la protéine fonctionne correctement.

La protéostasie comprend aussi les mécanismes de production et de repliement des protéines. Il est impossible ici de rentrer dans tous les détails de ces autres nombreux et complexes mécanismes.


Member of the AFT-Technoprog association, I am primarily a neuroscience student. I am passionate about this field, as well as the exciting and important questions it offers: Where does consciousness come from? How can we improve our happiness or our intelligence? How to re-create a consciousness artificially? I define myself as optimist and sometimes utopian about the potentialities of human increases. It is in this sense that I joined the association AFT-Technoprog to promote a fair, stable, social and above all a sustainable transhumanism. To contact me: terry.perso@orange.fr

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